Негативните симптоми означават невъзможност на пациента да функционира и са съставени от 5 конструкта, наречени 5A: алогия, изравнен афект, анхедония, липса на воля и асоциалност.1 Бедната реч (алогия) затруднява воденето на разговор с пациентите, тъй като те са склонни да дават много кратки, неподробни отговори.2 При пациентите с изравнен афект лицевите мимики са понижени (често наричано „дървено изражение“), те говорят монотонно, избягват зрителен контакт и изглеждат емоционално нереагиращи.2 Освен това за пациентите е характерна анхедония, което означава, че не чувстват удоволствие или радост от дейностите, които преди са им харесвали, и изпитват затруднения с мотивацията, поради което трудно изпълняват своите планове (липса на воля).2 Пациентите се отдръпват от другите, вече не намират социалните контакти за важни или приятни (асоциалност), което води до непълноценни, пренебрегвани приятелства.2 Липсата на мотивация на пациентите обхваща и ежедневния им живот и дейности: те пренебрегват личната си хигиена и поддържането на външния си вид, изглеждат неспретнати, хранят се нездравословно, не извършват физически упражнения, спят нередовно и дори пушат, злоупотребяват с психоактивни вещества и консумират алкохол.2 Пониженото функциониране обикновено води до влошено функциониране на работното място и в училище.2 Пациентите с негативни симптоми обикновено не осъзнават състоянието си и поради това не съобщават за тези симптоми на лекаря, поради което медицинският специалист трябва да ги открие сам.3 Поради това тези пациенти в повечето случаи са амбулаторни пациенти, а не хоспитализирани пациенти.

Подходящите възможности за лечение на негативните симптоми са от решаващо значение поради различни причини: тези симптоми са най-инвалидизиращият аспект на шизофренията и водят до понижено функциониране и влошено качество на живот; лекуват се по-трудно в сравнение с позитивните симптоми; обикновено предшестват появата на шизофрения и персистират дълго след намаляване на позитивните симптоми.4 Разпространението на симптомите е високо не само при хронична шизофрения, но също и при ранната психоза, продромалната фаза и в продължение на 2 години след първия епизод на психоза.3 Намирането на ефективно лечение за негативни симптоми беше неудовлетворена потребност при пациентите с шизофрения, а терапевтичните възможности бяха малко. Понастоящем обаче съществуват определени терапевтични методи, които имат потенциала да запълнят тази празнина.5 При тази субпопулация пациенти основната цел е лечение на негативните симптоми и други симптомни домейни, ако има такива.5 Целта е да се постигне дългосрочна ремисия с повишено функциониране на пациента.6
Преди да се обмислят възможностите за лечение, е важно да се отбележи, че негативните симптоми могат да бъдат първични (дължащи се на шизофренията), или вторични (дължащи се на други фактори), като съответно лечението е различно.5 Вторичните негативни симптоми могат да се дължат на редица различни фактори като други психични разстройства или симптоми (например депресия, позитивни симптоми), нежелани ефекти на лекарства (например седация), соматични заболявания (например сънна апнея) или фактори на околната среда (например стигма).4

Една от трудностите при лечението на първични негативни симптоми беше ограничената ефикасност на наличните антипсихотични средства и поради това бяха необходими допълнителни възможности за лечение.3 За новия D3/D2 парциален агонист cariprazine обаче е доказано, че е ефикасен при лечението на негативни симптоми и превъзхожда друго антипсихотично средство – risperidone.7 За пациентите с негативни симптоми са характерни влошено социално функциониране, изолация, липса на социални умения, които трябва да бъдат подобрени чрез обучение за социални умения или терапия за възстановяване на когнитивната функция.2 Цялостната мотивация и апатията могат да бъдат подобрени с помощта на КПT, за която е доказано, че води до умерени, но положителни ефекти.2 Важно е да се подобри личната хигиена на пациентите и те да бъдат обучени да водят здравословен начин на живот – аспекти, върху които може да се въздейства чрез общи поведенчески интервенции.2 Освен това пациентите трябва да разбират състоянието си и семейството им може има съществен принос за справянето със състоянието им, което прави семейната терапия важен компонент от лечението на негативните симптоми.2

Cariprazine – D3/D2 парциален агонист с по-висок афинитет към D3 допаминовите рецептори е единственото антипсихотично средство с доказано превъзходство спрямо друго антипсихотично средство от второ поколение – risperidone, при лечението на преобладаващи негативни симптоми5, както е доказано в 26-седмично, проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване.7 Cariprazine води до значимо по-голямо подобрение на негативните симптоми в сравнение с risperidone след седмица 14.7

Адаптирано по: Németh, Gy. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).

Cariprazine води до значимо по-голямо подобрение при 5 от 7 елемента за негативни симптоми на PANSS.8

Адаптирано по: Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019).

PANSS = Скáла за позитивни и негативни симптоми

При пациентите с негативни симптоми се наблюдава значимо по-голямо понижение на всички РANSS-фактори за негативни симптоми (експресивен дефицит по Liemburg, липса на социална мотивация по Liemburg; експресивен дефицит по Kahn, петоъгълен структурен модел, скор по просоциалната подскáла) в сравнение с risperidone.8

Адаптирано по: Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019).

PANSS = Скáла за позитивни и негативни симптоми

При статистически значимо по-голям брой пациенти има отговор към лечението в групата на cariprazine в сравнение с групата на risperidone; този ефект е наблюдаван при пациенти с отговор към лечението и с най-малко 20% или 30% понижение на скора за негативни симптоми между изходното ниво и седмица 26.7

Адаптирано по: Németh, Gy. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).

Доказано е, че cariprazine е ефективен и за подобряване на функционирането на пациентите: при пациентите, приемащи cariprazine, настъпва статистически значимо по-голямо подобрение на общото функциониране на пациента (PSP) в сравнение с пациентите, приемащи risperidone, като това се наблюдава след седмица 10.7

Адаптирано по: Németh, Gy. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).

Наблюдавани са статистически значими ефекти в полза на cariprazine спрямо risperidone при пациенти с ПНС (преобладаващи негативни симптоми) при 3 от общо 4 домейна на ежедневни дейности.7 Това подобрение може да даде възможност за рехабилитация на пациентите и възможност да функционират в общността и за свързани психологически програми.7

Адаптирано по: Németh, Gy. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).

Освен това се наблюдава статистически значимо подобрение в полза на cariprazine спрямо risperidone по скáлата CGI-S, по която се измерва тежестта на симптомите7; и също така се наблюдава значимо подобрение в полза на cariprazine спрямо risperidone по скáлата CGI-I, по която се измерва подобрението на симптомите.7

ПНС = преобладаващи негативни симптоми ???

При пациенти в стабилно състояние могат да бъдат показани стратегии за по-бавно преминаване към друго лечение и постепенно кръстосано титриране за справяне с преобладаващите негативни симптоми.9 В горепосоченото проучване първоначално е прилаган cariprazine 1,5 mg и е извършвано седмично повишаващо титриране в рамките на дозовия диапазон 3-6 mg, предимно до прицелната доза 4,5 mg.7 Успоредно с това е започнато понижаващо титриране на предходното антипсихотично средство7.

Адаптирано по: Németh, Gy. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).
След публикуването на тези данни cariprazine е признат от научната общност като едно от най-подходящите лекарства за тази популация пациенти: клиничен алгоритъм препоръчва да се прилага cariprazine при пациенти с първи епизод на шизофрения с преобладаващи негативни симптоми.10 Също така сariprazine е препоръчителна възможност за лечение на негативни симптоми както при остра шизофрения, така и в дългосрочен план, като е доказано, че ефективно лекува позитивните симптоми и понижава честотата на рецидивите.11 Тъй като се смята, че шизофренията е заболяване, продължаващо през целия живот, с по-дълги периоди на ремисия, лечението на негативните симптоми и поносимостта към лекарството са толкова важни, колкото лечението на позитивните и острите симптоми, а това прави cariprazine едно от лекарствата от първа линия.12

КОД 300021/R56. Представено в AIFA на xx/xx/xxxx

Източници

1 Marder, S. R. & Galderisi, S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry 16, 14–24 (2017).
2 Correll, C. U. & Schooler, N. R. Negative symptoms in schizophrenia: A review and clinical guide for recognition, assessment, and treatment. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 16, 519–534 (2020).
3 Carbon, M. & Correll, C. U. Thinking and acting beyond the positive: The role of the cognitive and negative symptoms in schizophrenia. CNS Spectr. 19, 38–52 (2014).
4 Black, D. W. Treatment can be challenging, but research suggests several medications may hold promise. Curr. Psychiatr.19, (2020).
5 Barabassy, A., Szatmári, B., Laszlovszky, I. & Nemeth, G. Negative Symptoms of Schizophrenia: Constructs, Burden, and Management. in Psychotic Disorders – An Update 43–62 (2018).
6 Valencia, M. et al. Predicting functional remission in patients with schizophrenia: A cross-sectional study of symptomatic remission, psychosocial remission, functioning, and clinical outcome. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11, 2339–2348 (2015).
7 Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).
8 Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019).
9 Bobo, W. Switching Antipsychotics: Why, When, and How? Psychiatr. Times 30, (2013).
10 Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 15, 1525–1535 (2019).
11 Correll, C. U. et al. Cariprazine in the management of negative symptoms of schizophrenia: State of the art and future perspectives. Future Neurol. 15, (2020).
12 Fagiolini, A. et al. Treating schizophrenia with cariprazine: From clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel. Ann. Gen. Psychiatry 19, 1–11 (2020).