Антипсихотиците са в основата на лечението на шизофрения. От 1950 г., когато случайно е открит chlorpromazine, разработката и създаването на тези лекарства е довело до получаване на разрешение за употреба на повече от 30 различни антипсихотици. Въпреки че рецепторните им профили се различават значително, всички антипсихотици в значителна се свързват с допаминовите D₂ рецептори, което е от основно значение за терапевтичната ефикасност¹. 

Безопасността и ефикасността на типичните антипсихотици зависи от пълната антагонистична активност и висок афинитет спрямо допаминовите D₂ рецептори. Поради това типичните антипсихотици са ефективни за лечение на позитивните симптоми на шизофрения, но не повлияват негативните симптоми и когнитивните нарушения. При лечението се наблюдават екстрапирамидни симптоми (ЕПС), поради антагонизирането на допаминовите рецептори в нигростриаталния път².
Подобно на типичните антипсихотици, атипичните са също антагонисти на D₂ рецепторите, въпреки че се характеризират с по-ниска честота на ЕПС и се свързват с различен клас рецептори². Например някои от тях имат по-висок афинитет към серотониновите 5-HT2A рецептори в сравнение с допаминовите D₂ и D₃ рецептори.
Типичните и атипичните антипсихотици действат като пълни антагонисти на D₂ рецепторите, въпреки че имат подчертано различен афинитет. Смята се, че широкият спектър симптоми, свързани с шизофренията, се дължи на комбинация от допаминергични пътища с повишена и потисната активност. Освен това антагонистичната активност на допаминергичните пътища, които не са строго свързани с патофизиологията на шизофренията, например в нигростриаталния или тубероинфундибуларния път, може да доведе до тежки странични ефекти като ЕПС и хиперпролактинемия и влошаване на негативните и когнитивните симптоми. Предвид тези усложнения, лекарство – парциален агонист, което може да променя допаминовата невротрансмисия в зависимост от средата, може да има терапевтично предимство по отношение на безопасността. Примери за частични агонисти са: aripiprazole, brexpiprazole и cariprazine, които действат на допаминовите D₂ и D₃ рецептори¹.

Частичните агонисти могат действат като агонисти или антагонисти в зависимост от нивата на невротрансмитера в заобикалящата среда. Частичните агонисти могат да се свържат с рецептора и да предизвикат отговор, който представлява агонистична или антагонистична ^2,3.

Източници: Адаптирано по Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004)²; Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004)³.

По този начин частичният агонизъм на допаминовите D₂ рецептори предоставя обещаваща възможност за лечение на симптомите на шизофрения. Частичният агонист трябва да действа като функционален антагонист в мезолимбичния път, където се смята, че прекомерната активност на допамина причинява позитивни симптоми, но частичният агонист трябва да действа и като функционален агонист в мезокортикалния път, където понижената допаминова активност се свързва с негативни симптоми и когнитивно увреждане. Освен това, посредством частичния агонизъм, може да се избегне пълното блокиране на допаминовите пътища, което допринася за ЕПС и повишени нива на пролактин².

За проява на клиничен отговор е необходимо наличие на най-малко 50% заемане на допаминовите D₂ рецептори, а заемане над 85% води до повишен риск от ЕПС и други странични ефекти. Това показва, че съществува терапевтичен прозорец между 60% и 80% заемане на допаминовите D₂ рецептори, при който се постига баланс между голяма вероятност за клиничен отговор и нисък риск от ЕПС. Доказано е, че само clozapine и частичните агонисти на допаминовите рецептори са изключение¹.
При clozapine се наблюдава по-малко заемане на стриаталните допаминови D₂ рецептори (~40%), което има значение за механизма му на действие и профила на безопасност. Обратно, aripiprazole и cariprazine заемат по-висок процент (80% и повече) D₂ рецептори при терапевтични дози. Следователно при антипсихотиците, които са частични агонисти, са необходими по-високи нива на заемане на допаминовите D₂ рецептори за получаване на клиничен ефект в сравнение с допаминовите антагонисти. Причината за това може да е, че те имат по-ниска вътрешна активност в сравнение с допамина по отношение на D₂ рецепторите, което води до нетен функционален антагонизъм, т. е. в терапевтични дози имат поведение, сходно с това на антагонистите¹.

Източници: Адаптирано по Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019)¹

Трудно е обаче да се изчисли точната вътрешна активност, тъй като има големи различия между условията при изследванията. Също така съществува фактът, че измерванията in vitro не могат да пресъздадат условията in vivo, тъй като тези рецептори не са изолирани, а взаимодействат с множество други рецептори и трансдукционни протеини⁶.

Всички антипсихотици могат да се свързват с допаминовите D₂ рецептори; някои от лекарствените средства имат обаче афинитет и към допаминовите D₁ и D₃ рецептори. По принцип клинично значимото свързване с допаминовите рецептори зависи от относителната активност в сравнение с ендогенния допамин по отношение на тези рецептори (например, ако даден антипсихотик има по-нисък афинитет за свързване в сравнение с допамина, е малко вероятно да се постигне ефект). Относно активността по отношение на D₁ и D₃ рецепторите клиничното значение зависи и от относителната активност за свързване към тези рецептори в сравнение с активността за свързване към D₂ рецепторите. Например, ако дадено лекарство има по-нисък афинитет към D₁ и/или D₃ в сравнение с D₂ рецепторите, вероятно ефектът по отношение на D₂ рецепторите ще доминира над ефекта по отношение на D₁ и/или D₃ рецепторите¹¹.
Много антипсихотици имат афинитет към D₃ рецепторите, еднакъв или по-висок от афинитета към D₂ рецепторите и по-принцип по-нисък от афинитета на самия допамин към D₃ рецепторите. Последното показва, че може да се очаква само минимално заемане на D₃ рецепторите или липса на свързване в зоните на мозъка с високо съдържание на допамин при лекарства, различни от тези с най-силно свързване към D₃. С други думи е необходимо лекарствата да имат афинитет към D₃ рецепторите, който е три пъти по-висок от този на самия допамин, за да има клинична значимост. Следователно единствените лекарства, за които е вероятно да имат клинично значима степен на заемане на D₃ рецепторите при дози, прилагани при психоза, са лекарства с афинитет към D₃ – cariprazine и евентуално blonanserin (лекарство за психоза, продавано в Япония)¹². Има хипотеза, че пониженото освобождаване на допамин в лимбичната зона е свързано с анхедония, депресивни състояния, липса на мотивация и удоволствие. Резултатите от животински модели подкрепят тази идея, като показват, че D₃ антагонизмът подобрява когнитивната функция, настроението и мотивацията; също така клиничните резултати показват повишена ефикасност на cariprazine по отношение на негативните симптоми при шизофрения¹².

Източници: Адаптирано по Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017)¹²

Освен D₂ и D₃ рецепторите¹, други допаминови рецептори също може да имат значими ефекти. Предполага се, че допаминовите D₁ рецептори участват при вниманието, кратковременната памет и целенасочената дейност, Теоретично лекарства, които блокират или стимулират прекомерно D₁ рецепторите могат да предизвикат дисрегулация на D₁ рецепторите, което хипотетично може да доведе до когнитивна дисфункция. Когнитивната дисфункция определено може да бъде нежелан ефект на молекули, които блокират D₁ рецепторите, особено при пациенти със заболявания, характеризиращи се с когнитивна дисфункция, като шизофрения и биполярно разстройство. Заемането на допаминовите D₁ рецептори е много различно при антипсихотиците в клинично ефективни дози, например нивата на заемане са 0% при haloperidol, ~25% при risperidone и до ~60% при clozapine¹. Някои лекарства имат афинитет към допаминовите D₁ рецептори, сходен с афинитета им към D₂ рецепторите и по-голям от афинитета на допамина към D₁ рецепторите (който е относително нисък), което показва потенциално клинично значимо заемане на D₁ рецепторите при терапевтични дози¹². Някои от тези лекарства, които потенциално проявяват клинично значимо блокиране на D₁ рецепторите, също така блокират в различна степен мускариновите, холинергичните и хистаминовите рецептори, което на теория допринася за лечението на когнитивната дисфункция. Все още не е доказано дали D₁ антагонизмът има някаква потенциална полза¹².

Източници: Адаптирано по Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011)¹³.

D₄ рецепторите се откриват в сходни зони на мозъка както D₂ рецепторите, но вероятно в по-ниски концентрации. Clozapine е уникален поради високия си афинитет към D₄ рецепторите, спрямо афинитета му към допаминовите D₂ рецептори; следователно трябва да има по-висок процент на заемане на допаминовите D₄ рецептори при клинично ефективни дози в сравнение с други антипсихоци. В практиката обаче селективните антагонисти на допаминовите D₄ рецептори до момента не показват ефикасност като антипсихотиците¹.
Освен това не са изяснени ефектите по отношение на D₅ рецепторите.

COD: 300020/R05. Представено в AIFA 16/04/2020