Лечение на негативните симптоми
- Лечението на негативните симптоми на шизофрения е важно, тъй като те засягат способността на пациента за справяне с ежедневните дейности и оказват силно влияние върху качеството му на живот.
- Негативните симптоми са признати от Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) и на Европейската агенция по лекарствата (EMA) за характеристики на шизофренията, които не могат да се лекуват адекватно посредством наличните антипсихотични лечения.
- Негативните симптоми са най-голямото предизвикателства в лечението с шизофренията и са дълго време неудовлетворена медицинска потребност. По-нови разработени лекарствени средства биха могли да имат ефикасност по отношение на негативните симптоми и подобряването на личностното и социално функциониране на пациента.
В този раздел:
Защо трябва да се лекуват негативните симптоми?
Разбирането на връзката между симптом от специфичен домейн при шизофрения и клиничните резултати е важно, тъй като интервенциите с фокус единствено върху психотичните симптоми често не водят до подобрение на функционирането и качеството на живот. Тежестта на негативните симптоми, която влошава независимостта на индивида да изпълнява ежедневни дейности, да има лични взаимотношения и да работи и учи, съответно е свързана с по-лоши функционални резултати1–4. Въпреки че се очакваше въвеждането на антипсихотиците от второ поколение да доведе до успех в лечението на негативните симптоми, събраните доказателства показват, че те са ефикасни основно по отношение на позитивните симптоми на шизофрения, като имат ограничено влияние върху негативните симптоми1.
Лечението на всички негативни симптоми е от първостепенно значение. Ако е възможно, трябва да бъдат разграничени първичните и вторичните негативни симптоми, тъй като вторичните негативни симптоми често се повлияват от лечението на подлежащата причина (например депресия, позитивни симптоми, екстрапирамидни симптоми), а при първичните негативни симптоми може да са необходими други терапевтични възможности поради различните им патофизиологични механизми5,6.
Цел при разработване на лекарства
Негативните симптоми представляват голям интерес за текущо и бъдещо разработване на лекарствени средства, поради високата честота и персистиращ характер7. Регулаторните органи в Европа и Съединените щати (Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) са одобрили негативните симптоми като легитимна цел при разработването на лекарства8,9. Международните органи са единодушни, че ефикасност по отношение на негативните симптоми трябва да се заявява само след провеждане на проучвания със специален дизайн. Трябва да се докаже и функционално подобрение като вторичен показател за резултат8,10,11.
Насоки за клинични проучвания при негативни симптоми | |
Продължителност на проучването | • EMA: 6 месеца или повече • FDA: Най-малко 3 месеца, оптимално 6 месеца или повече |
Състояние на шизофренията | • Стабилна • Без екзацербация в продължение на 6 месеца |
Негативни симптоми | • Стабилни и постоянни • Минимална продължителност 6 месеца • EMA изисква преобладаващи негативни симптоми (т. е. висока степен на негативни симптоми и липса на или малко позитивни симптоми) • FDA: изисква изразени негативни симптоми (т. е. висока степен на негативни симптоми) |
Симптоми от други домейни | • Стабилни и непреобладаващи (например психотични симптоми, депресия и екстрапирамидни симптоми) |
Дизайн на проучването | • При проучванията с монотерапия трябва предварително да е доказана ефикасност за лечение на позитивни симптоми на сравнителния лекарствен продукт и на лекарството по проучването • Пациентите трябва да са разпределени на случаен принцип да приемат експерименталното антипсихотично средство или сравнителния продукт |
Резултати | • При проучванията с монотерапия трябва предварително да е доказана ефикасност за лечение на позитивни симптоми на сравнителния лекарствен продукт и на лекарството по проучването • Пациентите трябва да са разпределени на случаен принцип да приемат експерименталното антипсихотично средство или сравнителния продукт |
Клинични проучвания при негативни симптоми
Въпреки че при клиничните проучвания при пациенти с остра екзацербация на шизофрения се съобщава за подобрение на негативните симптоми при приложение на антипсихотично лечение спрямо плацебо, подобрението обикновено настъпва в ранните етапи на лечението заедно с подобрение на психотичните симптоми. Поради това е трудно да бъде интерпретиран резултатът, тъй като то може да се дължи на подобрението на позитивните, депресивните или екстрапирамидните симптоми14. По-новите разрешени за употреба медикаменти за шизофрения могат да бъдат по-ефективни в сравнение с други антипсихотици от второ поколение по отношение на неудовлетворената потребност, свързана с първични негативни симптоми на шизофрения.
Неотдавна бяха проведени систематичен преглед и метаанализ по двойки за оценка на ефектите на 34 антипсихотици при пациенти с негативни симптоми13. При всички проучвания има включващи/изключващи критерии за негативни симптоми, а основният резултат е средната промяна на негативните симптоми от изходното ниво до крайната точка, измерена чрез валидирана скáла за оценка на негативни симптоми.
В анализите с включени двадесет и едно рандомизирани контролирани проучвания (n = 3 451) се съобщава за няколко позитивни резултата. При пациентите с изразени негативни симптоми olanzapine и quetiapine превъзхождат risperidone в единични проучвания, но резултатите са замъглени от паралелно подобрение на позитивните симптоми, а депресията не е взета предвид.
При пациентите с преобладаващи негативни симптоми amisulpride превъзхожда плацебо в 4 проучвания (n = 590), olanzapine превъзхожда haloperidol в 1 малко проучване (n = 35), а cariprazine превъзхожда risperidone в едно голямо проучване с добър дизайн (n = 456). Трябва да се отбележи, че amisulpride, който е разрешен за лечение на негативни симптоми в няколко европейски държави, е показал значимо различие спрямо плацебо по отношение на депресивните симптоми, поради което е трудно да се каже дали ефектът от лечението се дължи на подобрение на първичните негативни симптоми или е резултат само на промяна в друг симптомен домейн (псевдоспецифично подобрение). В проучването на cariprazine има въвеждаща фаза, в която се потвърждава, че негативните симптоми са стабилни, а депресивните и позитивните симптоми – минимални; резултатите показват по-голямо подобрение на негативните симптоми при cariprazine спрямо risperidone, като няма ефекти по отношение на позитивните или депресивните симптоми и няма разлика между ефектите от лечението по отношение на екстрапирамидните странични ефекти.
Като цяло авторите достигат до заключението, че проучванията при изразени негативни симптоми са потенциално замъглени от подобрение на вторичните негативни симптоми и че при проучванията при преобладаващи негативни симптоми по-добре може да се направи оценка на ефикасността по отношение на първичните негативни симптоми13.
Основни изводи за лечението на негативни симптоми
Основни изводи
Значимата разлика по отношение на подобрението на негативните симптоми в полза на cariprazine спрямо risperidone при стабилни пациенти с преобладаващи негативни симптоми, придружена от липса на ефект по отношение на позитивните или депресивните симптоми и липса на разлика между ефектите от лечението по отношение на екстрапирамидните странични ефекти показва, че подобрението на негативните симптоми е действителен ефект от лечението с cariprazine, а не вторично, в резултат на подобрението на другите симптомни домейни. За разлика от това, при приложение на amisulpride има паралелно понижение на депресията. Поради това в неотдавнашна публикация на Cerveri et al., като клиничен алгоритъм за лечение на негативни симптоми, се предлага cariprazine като първа линия на лечение и amisulpride като алтернатива в случай на неуспех на лечението с cariprazine14.
Друго лечение на негативните симптоми освен фармакотерапия
Предвид дългосрочното влияние на негативните симптоми върху функционирането14, е важно лекарите да бъдат наясно с обхвата на психосоциалните интервенции, които трябва да се използват заедно с антипсихотиците. Винаги трябва да се предлагат програми за цялостен здравословен начин на живот, които включва физически упражнения, достатъчно сън, диета, спиране на тютюнопушенето, умерена консумация на алкохол и участие в социалния живот. Основните психосоциални подходи за лечение са интервенции, основаващи се на умения (например придобиване на социални умения), психологически (например когнитивно-поведенческа терапия) и семейни интервенции (например обучение, контрол на кризите)15.
Освен това транскраниална магнитна стимулация (рТМС), неинвазивен метод за мозъчна стимулация с добра поносимост и безопасност, показва нееднозначна ефикасност при лечението на негативни симптоми на шизофрения. Макар че по-ранните метаанализи подкрепят ефикасността на рТМС по отношение на негативните симптоми16–20, при най-голямото проучване до момента не се откриват предимства на активната рТМС спрямо плацебо рТМС21. Въпреки тези смущаващи резултати, е възможно да продължи проучването на рТМС и по-нови методи за мозъчна стимулация (например транскраниална стимулация с постоянен ток, дълбока рТМС) поради необходимостта от възможности за ефективно лечение на негативни симптоми22.
Източници
- Rabinowitz, J., Berardo, C. G., Bugarski-Kirola, D. & Marder, S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: A CATIE analysis. Schizophr. Res. 150, 339–342 (2013).
- Alonso, J. et al. Health-related quality of life (HRQL) and continuous antipsychotic treatment: 3-year results from the schizophrenia health outcomes (SOHO) study. Value Heal. 12, 536–543 (2009).
- Harvey, P. D. et al. Functional impairment in people with schizophrenia: Focus on employability and eligibility for disability compensation. Schizophr. Res. 140, 1–8 (2012).
- Rabinowitz, J. et al. Negative symptoms in schizophrenia – the remarkable impact of inclusion definitions in clinical trials and their consequences. Schizophr. Res. 150, 334–338 (2013).
- Galderisi, S., Mucci, A., Buchanan, R. W. & Arango, C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. The Lancet Psychiatry 5, 664–677 (2018).
- Buchanan, R. W. Persistent Negative Symptoms in Schizophrenia: An Overview. Schizophr. Bull. 33, 1013–1022 (2007).
- Möller, H. J. & Czobor, P. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 265, 567–578 (2015).
- Laughren, T. & Levin, R. Food and Drug Administration perspective on negative symptoms in schizophrenia as a target for a drug treatment claim. Schizophr. Bull. 32, 220–222 (2005).
- European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparation in the treatment of schizophrenia. (2012).
- Marder, S. R., Daniel, D. G., Alphs, L., Awad, A. G. & Keefe, R. S. E. Methodological issues in negative symptom trials. Schizophr. Bull. 37, 250–254 (2011).
- Marder, S. R. et al. Issues and perspectives in designing clinical trials for negative symptoms in schizophrenia. Schizophr. Res. 150, 328–333 (2013).
- Leucht, S. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: Systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am. J. Psychiatry 174, 927–942 (2017).
- Krause, M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 268, 625–639 (2018).
- Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 15, 1525–1535 (2019).
- Mueser, K. T., Deavers, F., Penn, D. L. & Casssisi, J. E. Psychosocial treatments for schizophrenia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 9, 465–497 (2013).
- Aleman, A. et al. Treatment of negative symptoms: Where do we stand, and where do we go? Schizophr. Res. 186, 55–62 (2016).
- Shi, C., Yu, X., Cheung, E. F. C., Shum, D. H. K. & Chan, R. C. K. Revisiting the therapeutic effect of rTMS on negative symptoms in schizophrenia: A meta-analysis. Psychiatry Res. 215, 505–513 (2014).
- Dlabač-de Lange, J. J., Knegtering, R. & Aleman, A. Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia: Review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry 71, 411–418 (2010).
- Freitas, C., Fregni, F. & Pascual-Leone, A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr. Res. 108, 11–24 (2009).
- Prikryl, R. & Kucerova, H. P. Can repetitive transcranial magnetic stimulation be considered effective treatment option for negative symptoms of schizophrenia? J. ECT 29, 67–74 (2013).
- Wobrock, T. et al. Left prefrontal high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of schizophrenia with predominant negative symptoms: A sham-controlled, randomized multicenter trial. Biol. Psychiatry 77, 979–988 (2015).
- Remington, G. et al. Treating Negative Symptoms in Schizophrenia: an Update. Curr. Treat. Options Psychiatry 3, 133–150 (2016).
- Reagila SmPC
Neuropsychiatric Disease and Treatment
Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm.
Lancet
Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial.
КАК ДЕЙСТВА REAGILA?КАК ДЕЙСТВА НАШИЯТ ПРОДУКТ?
(COD: 300020/R06. Представено в AIFA 16/04/2020) Cariprazine има висок афинитет към допаминовите D3 и D2 рецептори, както и към серотониновите 5 HT2B и 5 HT1A, Научете повече за механизма на действие
повече…REAGILA КОНТРОЛ НА НЕГАТИВНИТЕ СИМП…НАШИЯТ ПРОДУКТ ВЛИЯЕ ВЪРХУ НЕГАТИВН…
(COD: 300020/R09. Представено в AIFA 16/04/2020) Негативните симптоми на шизофрения могат да се проявят като първични симптоми, които са част от основната патофНегативните симптоми на шизофрения могат да се проявят като първични симптоми, които са част от основната патофизиология при шизофрения, или като вторични симпт
повече…