Шизофрения и паметов дефицит
- Неотдавна е установено, че мутациите в гена SETD1A при гризачи са свързани с дефицит на пространствена работна памет, липса на свързаност в синаптичната динамика на кортикалните неврони и прицелни енхансери, които регулират гените, участващи в синаптичната структура и функция в началото на живота. Установено е, че тези генни мутации съществуват както при мишки, така и при хора.
В този раздел:
Neuron
Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in SETD1A-deficient mice
Преодоляване на свързаното с шизофрения когнитивно увреждане при мишки
Шизофренията представлява заболяване, което се проявява с различни симптоми, класифицирани като позитивни, негативни и когнитивни. Когнитивните увреждания са основна характеристика на заболяването и могат да включват затруднения при обработката на информация или вземането на решения, фокусирането върху проблеми и нарушение на краткосрочната „работна” памет.1 Тези симптоми възникват в ранна детска възраст и поради тази причина ранните интервенции са насочени към преодоляването им, така че да бъдат излекувани, преди да настъпи прогресия към психоза.1 На този ранен етап обаче шизофренията все още не може да бъде диагностицирана.1 Затова е дейстителното трудно да разберем и лекуваме шизофренията на по-късен етап.
Проучванията показват връзка между определени редки мутации и възникването на шизофрения.2,3 Мутациите в гена SETD1A, образуващ хистон метилтрансфераза, са свързани с повишен риск от възникване на заболяването,4 но едва наскоро учените използваха тези знания за моделиране на болестта и за проучване на молекулярните ѝ механизми и потенциалните терапевтични възможности. В проучване на Mukai et al., проведено през 2019 г. в Columbia University са използвани възрастни мишки с мутация в SETD1A, за да се установи потенциалната роля на фактора SETD1A в невронните мрежи, които участват в паметта.5 Техният подход и най-важните открития са представени по-долу:
Поведенческите анализи показват, че загубата на функция на SETD1A при възрастни мишки причинява дефицит на пространствена работна памет, което потвърждава когнитивния фенотип на психотичните разстройства.6
По-нататъшният анализ на мозъчната кора и записите на място показват промени в начина, по който се разклоняват кортикалните неврони и честа липса на свързаност в синаптичната им динамика.5 Освен това е установена роля на SETD1A в ранната неврогенеза в мозъчната кора.5
Анализът на генната експресия показва, че SETD1A се прицелва предимно към енхансери, регионите на ДНК, които могат да се свържат с протеини, за да се повиши вероятността за транскрипция на определен ген.5 Тези мишени се намират предимно в пирамидалните неврони на мозъчната кора и регулират предимно гените, участващи в синаптичната структура и функция в началото на живота.5
Анализът на целия геном показва, че мишените на гена SETD1A са еволюционно запазени между мишки и хора.5 Допълнителни генно-онтологични данни показват, че тези гени са силно експресирани при шизофрения и следователно са силно свързани с невропсихиатричния генетичен риск.5
Какво значение имат тези резултати за клиничната практика?
Mukai et al. прави опити за фармакологични интервенции, като използва известни инхибитори на процесите на деметилиране надолу по веригата в пътя на Setd1a.5 По-конкретно твърди, че деметилаза LSD1 е обещаващ антагонист на Setd1a, който противодейства на негативните ефекти, дължащи се на дефицит на Setd1a.5 Сред откритията се наблюдават пълно спасяване на отклоненията в поведението и дефицитите в разклоняването на аксоните.5 Тези резултати могат да открият нови пътища за разработването на ефективни средства за лечение на шизофрения. Няколко LSD1 инхибитора са в процес на клинични проучвания при рак в ранен стадий.7 Тези инхибитори потенциално биха могли да бъдат пренасочени и за лечение на шизофрения.7 Необходими са още проучвания, за да се разбере изцяло ролята на SETD1A при хора. Това ще позволи на изследователите да проучат как най-добре да облекчат инвалидизиращите когнитивни симптоми, с които се сблъскват много хора през целия си живот.
Източници
- Hashimoto K. Recent Advances in the Early Intervention in Schizophrenia: Future Direction from Preclinical Findings. Curr Psychiatry Rep. 2019. doi:10.1007/s11920-019-1063-7
- Flint J. Rare genetic variants and schizophrenia. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4271
- Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, et al. De novo mutations in schizophrenia implicate synaptic networks. Nature. 2014. doi:10.1038/nature12929
- Singh T, Kurki MI, Curtis D, et al. Rare loss-of-function variants in SETD1A are associated with schizophrenia and developmental disorders. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4267
- Mukai J, Cannavò E, Crabtree GW, et al. Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in Setd1a-deficient mice. Neuron. 2019. doi:10.1101/529701
- Arguello PA, Gogos JA. Genetic and cognitive windows into circuit mechanisms of psychiatric disease. Trends Neurosci. 2012. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007
- https://www.genengnews.com/news/schizophrenia-memory-deficits-reversed-in-adult-mice/ [accessed on 18th October 2019]
НОВОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ШИЗОФРЕНИЯНОВОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ШИЗОФРЕНИЯ
Целите на лечението на шизофрения са различни в зависимост от фазата на заболяването. Ранната интервенция е от основно значение за по-благоприятна прогноза при Целите на лечението на шизофрения са различни в зависимост от фазата на заболяването. Ранната интервенция е от основно значение за по-благоприятна прогноза при
повече…ШИЗОФРЕНИЯ: НЕВРОХИМИЧНА ОСНОВАШИЗОФРЕНИЯ: НЕВРОХИМИЧНА ОСНОВА
Допаминовата хипотеза за шизофренията се е превърнала в теория въз основа на косвени доказателства, получени от клинични наблюдения след антипсихотично лечение,Допаминовата хипотеза за шизофренията се е превърнала в теория въз основа на косвени доказателства, получени от клинични наблюдения след антипсихотично лечение,
повече…