Посетете този раздел

ЗА МЕДИЦИНСКИ СПЕЦИАЛИСТИ

Публичен сайт

Механизъм на действие на Reagila

  • Механизмът на действие на cariprazine не е напълно изяснен1.
  • Терапевтичният ефект на cariprazine се дължи на това, че той е парциален агонист едновременно на допаминовите D3, D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и е антагонист на серотониновите 5-HT2B рецептори1.
  • Cariprazine има нисък афинитет към серотониновите 5-HT2C рецептори и към адренергичните α1 рецептори, без забележим афинитет към холинергичните мускаринови рецептори1.
  • Cariprazine има 2 основни активни метаболита, desmethyl-cariprazine и didesmethyl-cariprazine, които при in vitro условия имат сходно свързване с рецепторите и сходен профил на функционална активност с изходното лекарство1.

В този раздел:

Механизмът на действие на всички антипсихотици, включително cariprazine, не е напълно изяснен1. Но въз основа на неговия рецепторен профил и многобройните проучвания, включително in vivo предклинични проучвания и PET изследвания при хора, съществуват достатъчно данни за изясняване на ключовите фактори, допринасящи за повлияване на всички симптоми на шизофренията на фона на добър профил на безопасност.


Рецепторен профил на cariprazine

Cariprazine има висок афинитет към допаминовите D3 и D2 рецептори, както и към серотониновите 5-HT2B и 5-HT1A, умерен афинитет към 5-HT2A, хистаминовите H1 и сигма σ1 рецептори, нисък афинитет към серотониновите 5-HT2C и адренергичните α1 рецептори и няма забележим афинитет към холинергичните мускаринови рецептори1,2. Терапевтичните ефекти на cariprazine може да се дължат на това, че той е парциален агонист едновременно на допаминовите D3, D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и е антагонист на 5-HT2B рецепторите1.

Източници: Адаптирано по Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010.333:328–340; Partial agonism is represented with dots, circles show pKi values.2


Предполага се, че антипсихотиците, които са по-ефективни по отношение на позитивните симптоми на шизофрения, са по-малко ефективни за лечение на когнитивни дефицити и негативни симптоми. Резултатите от проучвания на животински модели показват, че допаминовият D3 рецептор играе важна роля за регулиране на когнитивна функция, настроението и социалните функции3. Повечето налични в момента антипсихотици имат по-нисък афинитет към D3 рецепторите спрямо много високия афинитет на самия допамин към D3 рецепторите, поради което те не заемат допаминовите D3 рецептори в мозъка на жив организъм3. Cariprazine, от друга страна, е уникален в сравнение с останалите антипсихотици с това, че има по-висок афинитет към D3 рецепторите в сравнение със самия допамин, което означава, че нетният ефект от прилагането на cariprazine е блокада на D3 рецепторите4-8. Изказана е хипотеза, че блокадата на D3 рецепторите при пациенти с шизофрения води до подобряване на когнитивните и негативните симптоми и депресията3. Доказана е ефикасност на cariprazine в поведенчески предклинични модели на негативни симптоми, свързани с настроението и когнитивни нарушения9–14, поради активност към допаминовите D3 рецептори. Това е наблюдавано при див тип мишки, но не и при такива с отстранен D3 рецептор 10,14.


Заемане на рецепторите от cariprazine

При фармакологично ефективни дози cariprazine заема D3 и с D2 рецепторите в сравнително сходна степен, както е доказано в in vivo предклинични проучвания и PET изследвания при хора15. Наблюдава се дозозависимо заемане на допаминовите D3 и D2 рецептори при пациенти с шизофрения в рамките на терапевтичния дозов диапазон на cariprazine1. В областите на мозъка с по-висока експресия на D3 рецепторите cariprazine се характеризира по-високо преференциално заемане на D3 спрямо D2 рецепторите15. Афинитетът към D3 рецепторите на много лекарства е приблизително същият както техния афинитет към D2 рецепторите, но най-често е по-нисък от афинитета на допамин към D3 рецепторите3. Поради това ефектите, приписвани на блокадата на D3 рецепторите, не се свързват с друго лекарство, различно от cariprazine, тъй като в мозъка на жив организъм, в присъствие на естествен допамин, D3 рецепторите не могат да бъдат блокирани от антипсихотик, различен от cariprazine3,4. Що се отнася до безопасността, блокадата на нигростриаталния или тубероинфундибуларния път, свързана с екстрапирамидни симптоми (ЕПС) и повишени нива на пролактин, потенциално биха могли да бъдат избегнати с частичен агонист16; така теоретично страничните ефекти на cariprazine от този характер трябва да са по-малко.

При заемане на рецепторите от cariprazine се избягва блокада на нигростриаталния или тубероинфундибуларния път.

Източници: Адаптирано по Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.3 ; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.18


In vitro cariprazine е парциален агонист на D3 рецепторите1. Тъй като повечето D3 рецептори се намират в области на мозъка, където се наблюдава повишена допаминергична активност (т.е. в мезолимбичната допаминергична система)15,18, cariprazine действа като функционален антагонист на тези рецептори. Антагонизмът спрямо D3 рецепторите е свързан с подобряване на когнитивните и негативните симптоми и депресията3. Объркващо е, че същите тези ефекти са свързани и с кортикалните функции, където се наблюдава хиподопаминергия при шизофрения18. Тук възниква въпросът как cariprazine нормализира тези хиподопаминергични състояния чрез блокада на D3 рецепторите?

Има две хипотези за това как cariprazine нормализира хиподопаминергичните състояния чрез блокада на D3 рецепторите.

Хипотеза 1: Източници: Адаптирано по Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.18; Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.3
Хипотеза 2: Източници: Адаптирано по Bouthenet et al. Brain research 1991.564, 203-21928; Gurevich, Neuropsychopharmacology 1999. 20, 60-80.29; Loiseau, Eur Neuropsychopharmacol 2009.19, 23-33.30; Watson, D.J. Neuropsychopharmacology 2012.37, 770-786.31; Clarkson, J Neurosci 2017.37, 5846-5860.32; Yang, S. Cell Rep 2016.16, 1518-1526.33; Neill, J.C. Eur Neuropsychopharmacol 2016. 26, 3-14.11; Zimnisky, R. Psychopharmacology (Berl) 2013.226, 91-100.14


Хипотеза № 1: Повишена невротрансмисия от вентралната тегментална област към префронталната област на мозъчната кора

Негативните симптоми и когнитивното увреждане са свързани с хиподопаминергично състояние в префронталната област на мозъчната кора (PFC)18. Причината за това може да е пониженото освобождаване на допамин в префронталната област на мозъчната кора поради активиране на пресинаптичните допаминови D3 авторецептори във вентралната тегментална област, които се проектират в префронталната област на мозъчната кора3. При тези условия се смята, че D3-рецепторните антагонисти/парциалните агонисти могат да блокират инхибирането на тези неврони, което от своя страна води до повишаване на нивата на допамин в префронталната област на мозъчната кора и до нормализиране на хиподопаминергичното състояние3. Това повишение на нивото на допамина може да неутрализира хиподопаминергичното състояние и да доведе до подобряване на негативните и когнитивните симптоми чрез активиране на D1 рецепторите в префронталната област на мозъчната кора, които не са активни при ниско ниво на допамин поради ниския афинитет на допамин към тези рецептори3.
Въпреки че точният механизъм на действие на cariprazine и всъщност на всички други антипсихотици все още не е известен, изглежда, че резултатите от предклиничните експерименти с cariprazine не подкрепят тази хипотеза19-26. Възможно е обаче при хора да се наблюдава различен ефект, тъй като се съобщава, че механизмите и функционалните последици от соматодендритната трансмисия на допамин във вентралната тегментална област се различават при различните видове. Може да се очаква, че in vivo тези разлики оказват влияние върху активността надолу по веригата на мезокортиколимбичната допаминова система и последващото освобождаване от окончанията27.


Хипотеза № 2: Свързване с постинаптичните D3 рецептори в префронталната област на мозъчната кора

Въпреки сравнително ниската експресия на D3 рецепторите в PFC28-29 данните показват, че D3 рецепторите в префронталната област на мозъчната кора могат да модулират функцията на префронталната област на мозъчната кора и да повлияят на когнитивната функция5,6.
При гризачи локалните инфузии на D3-рецепторни антагонисти в префронталната област на мозъчната кора водят до ефикасност при животински модели на негативни симптоми и когнитивна функция; не се наблюдава ефикасност в нуклеус акумбенс (NAc) или стриатума30,31, което предполага, че антагонизирането на D3 рецепторите локално в префронталната област на мозъчната кора има ефекти, подобряващи когнитивната функция. Тази способност на D3 рецепторите да модулират настроението и когнитивната функция въпреки ниската експресия може да е свързана със специализираното местоположение на D3 рецепторите в префронталната област на мозъчната кора. Доказано е, че D3 рецепторите играят ясна роля за регулиране на възбудимостта в пирамидални клетки от слой 5 в префронталната област на мозъчната кора32. При друго проучване е установено, че D3-рецепторните агонисти потискат началната сегментна възбудимост на канала Cav3 на аксоните чрез механизъм, зависим от арестин33. В съвкупност тези резултати показват, че антагонизмът на cariprazine при постсинаптичните D3 рецептори в префронталната област на мозъчната кора може да допринесе за ефикасността по отношение на негативните симптоми и когнитивната функция чрез модулиране на акционните потенциали на невроните, отделящи глутамат и невротрансмията на глутамат. Това се подкрепя допълнително от позитивните резултати, че cariprazine може да неутрализира когнитивни нарушения, индуцирани с помощта на PCP, при животински поведенчески модели11,14.


Метаболити на cariprazine

Cariprazine има 2 фармакологично активни метаболита със сходна активност като cariprazine – desmethyl-cariprazine (DCAR) и didesmethyl-cariprazine (DDCAR)1. Общата експозиция на cariprazine (сума от cariprazine + DCAR и DDCAR) достига 50% от експозицията в стационарно състояние приблизително след 1 седмица при ежедневно приложение, докато 90% от експозицията в стационарно състояние се достига за 3 седмици. В стационарно състояние експозицията на DDCAR е приблизително 2 до 3 пъти по-висока от тази на cariprazine, а експозицията на DCAR е приблизително 30% от експозицията на cariprazine1.
Елиминирането на cariprazine, DCAR и DDCAR е главно чрез чернодробен метаболизъм (CYP3A4 и CYP2D6). Ефективният полуживот е приблизително 2 дни за cariprazine и DCAR, 8 дни за DDCAR и приблизително една седмица за общия cariprazine. Плазмената концентрация на общия cariprazine се понижава постепенно след прекратяване на приема, като намалява с 50% за приблизително 1 седмица и с > 90% за 3 седмици1.

Източници: Адаптирано по Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016)34.


COD: 300020/R06. Submitted to AIFA 16/04/2020

References

  1. Reagila SmPC.
  2. Kiss, B. et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D 3/D2 dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. J. Pharmacol. Exp. Ther. 333, 328–340 (2010).
  3. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  4. Stahl, S. M. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 21, 123–127 (2016).
  5. Gross, G. & Drescher, K. The role of dopamine D 3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. in Handbook of Experimental Pharmacology (eds. Geyer, M. A. & Gross, G.) 168–210 (2012). doi:10.1007/978-3-642-25758-2_7
  6. Nakajima, S. et al. The potential role of dopamine D3 receptor neurotransmission in cognition. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 799–813 (2013).
  7. Leggio, G. M., Bucolo, C., Platania, C. B. M., Salomone, S. & Drago, F. Current drug treatments targeting dopamine D3 receptor. Pharmacol. Ther. 165, 164–177 (2016).
  8. Ellenbroek, B. A. & Cesura, A. M. Antipsychotics and the dopamine–serotonin connection. in Topics in Medicinal Chemistry (eds. Celanire, S. & Poli, S.) 13, 1–49 (Springer, Cham, 2014).
  9. Barnes, S. A. et al. The Effects of Cariprazine and Aripiprazole on PCP-Induced Deficits on Attention Assessed in the 5-Choice Serial Reaction Time Task. Psychopharmacology (Berl). 235, 1403–1414 (2018).
  10. Duric, V. et al. Cariprazine exhibits anxiolytic and dopamine D3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model. Int. J. Neuropsychopharmacol. 20, 788–796 (2017).
  11. Neill, J. C. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 3–14 (2016).
  12. Papp, M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression. Behav. Pharmacol. 25, 567–574 (2014).
  13. Watson, D. J. G. et al. The dopamine D 3 -preferring D 2 /D 3 dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 208–224 (2016).
  14. Zimnisky, R. et al. Cariprazine, a dopamine D3-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 226, 91–100 (2013).
  15. Girgis, R. R. et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [11C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 233, 3503–3512 (2016).
  16. Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
  17. Nasrallah, H. A. et al. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry (2017) doi:10.1186/s12888-017-1459-z.
  18. Howes, O., McCutcheon, R. & Stone, J. Glutamate and dopamine in schizophrenia: An update for the 21st century. J. Psychopharmacol. 29, 97–115 (2015).
  19. Kehr, J. et al. Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor acti. Psychopharmacology (Berl). 235, 1593–1607 (2018).
  20. Gobert, A. et al. Functional correlates of dopamine D3 receptor activation in the rat in vivo and their modulation by the selective antagonist, (+)-S 14297: II. Both D2 and ‘silent’ D3 autoreceptors control synthesis and release in mesolimbic, mesocortical and nigrostriata. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 899–913 (1995).
  21. Millan, M. J. et al. S18616, a highly potent spiroimidazoline agonist at α2-adrenoceptors: II. Influence on monoaminergic transmission, motor function, and anxiety in comparison with dexmedetomidine and clonidine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 1206–1222 (2000).
  22. Reavill, C. et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D 3 receptor antagonist, SB-277011-A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 1154–1165 (2000).
  23. Delcourte, S. et al. The novel atypical antipsychotic cariprazine demonstrates dopamine D2 receptor-dependent partial agonist actions on rat mesencephalic dopamine neuronal activity. CNS Neurosci. Ther. 24, 1129–1139 (2018).
  24. Etievant, A., Bétry, C., Arnt, J. & Haddjeri, N. Bifeprunox and aripiprazole suppress in vivo VTA dopaminergic neuronal activity via D2 and not D3 dopamine autoreceptor activation. Neurosci. Lett. 460, 82–86 (2009).
  25. Koeltzow, T. E. et al. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. J. Neurosci. 18, 2231–2238 (1998).
  26. Tepper, J. M., Sun, B. C., Martin, L. P. & Creese, L. Functional roles of dopamine D2 and D3 autoreceptors on nigrostriatal neurons analyzed by antisense knockdown in vivo. J. Neurosci. 17, 2519–2530 (1997).
  27. Courtney, N. A., Mamaligas, A. A. & Ford, C. P. Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2-autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing. J. Neurosci. 32, 13520–13528 (2012).
  28. Bouthenet, M. L. et al. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 564, 203–219 (1991).
  29. Gurevich, E. V. & Joyce, J. N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60–80 (1999).
  30. Loiseau, F. & Millan, M. J. Blockade of dopamine D3 receptors in frontal cortex, but not in sub-cortical structures, enhances social recognition in rats: Similar actions of D1 receptor agonists, but not of D2 antagonists. Eur. Neuropsychopharmacol. 19, 23–33 (2009).
  31. Watson, D. J. G. et al. Selective blockade of dopamine D 3 receptors enhances while D 2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: A key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 37, 770–786 (2012).
  32. Clarkson, R. L., Liptak, A. T., Gee, S. M., Sohal, V. S. & Bender, K. J. D3 receptors regulate excitability in a unique class of prefrontal pyramidal cells. J. Neurosci. 37, 5846–5860 (2017).
  33. Yang, S. et al. β-Arrestin-Dependent Dopaminergic Regulation of Calcium Channel Activity in the Axon Initial Segment. Cell Rep. 16, 1518–1526 (2016).
  34. Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016).

CNS Spectrums

Mechanism of action of cariprazine.
Stahl SM.
CNS Spectrums 2016; 21, 123–127.
“Ниският афинитет към D3 рецепторите на настоящите антипсихотици в сравнение с много високия афинитет към D3 рецепторите на самия допамин означава, че в мозъка на жив организъм D3 рецепторите не могат да бъде блокирани от друго антипсихотично лекарство, различно от cariprazine, при наличието на допамин.3–5 Тоест, тъй като cariprazine е уникален спрямо останалите антипсихотици поради по-високия афинитет към D3 рецепторите отколкото самия допамин (Фигура 3),3–5 нетният ефект от приложението на cariprazine е блокада на D3 рецепторите.”

Интервю с проф. Stahl

COD: 300020/R23. Submitted to AIFA 30/03/2020

Проф. Stahl обяснява ролята на допаминовите D3 рецептори при когнитивни и негативни симптоми на шизофрения.

    Login to Unlock

    REAGILA ПРИ ОСТРА ШИЗОФРЕНИЯНАШИЯТ ПРОДУКТ ПРИ ОСТРА ШИЗОФРЕНИЯ

    (COD: 300020/R07. Представено в AIFA 16/04/2020) След като се постави диагнозата шизофрения, лекарите, пациентите и семействата трябва да вземат важни решения вСлед като се постави диагнозата шизофрения, лекарите, пациентите и семействата трябва да вземат важни решения във връзка с лечението. Въпреки че интуитивно може

    повече…
    Login to Unlock

    REAGILA И ЕЖЕДНЕВНО ФУНКЦИОНИРАНЕНАШИЯТ ПРОДУКТ И ЕЖЕДНЕВНО ФУНКЦИОН…

    (COD: 300020/R10. Представено в AIFA 16/04/2020) Подобрението на негативните симптоми трябва да бъде придружено с подобрено функциониране на пациента, за да се Подобрението на негативните симптоми трябва да бъде придружено с подобрено функциониране на пациента, за да се счита, че промяната е клинично значима при пациен

    повече…
    Showing 0 result(s).
    Please log in to see 0 more result(s).