Посетете този раздел

ЗА МЕДИЦИНСКИ СПЕЦИАЛИСТИ

Публичен сайт

Reagila – контрол на негативните симптоми при шизофрения

  • Cariprazine е статистически значимо по-ефективен по отношение на негативните симптоми при шизофрения в сравнение с risperidone3
  • Cariprazine има потенциал да промени клиничната практика, като осигурява възможност за лечение на пациенти с преобладаващи негативни симптоми на шизофрения3

В този раздел:

Първични негативни симптоми – предизвикателсва

Негативните симптоми на шизофрения могат да се проявят като първични симптоми, които са част от основната патофизиология, или като вторични симптоми, които са резултат от позитивни, афективни симптоми или странични нежелани ефекти от приложената антипсихотична терапия5. Вторичните негативни симптоми често се повлияват от лечението на основната причина2. От друга страна се счита, че първичните негативни симптоми не се повлияват от лечение с антипсихотици или други лекарства и са неудовлетворена медицинска потребност3.


Ефикасност на cariprazine при негативните симптоми

Cariprazine спрямо risperidone за лечение на първични, персистиращи, преобладаващи негативни симптоми3 (Eudra CT номер: 2012-005485-36)


Дизайн на проучването


Персистиращите и преобладаващите негативни симптоми са оценени при мултинационално, европейско, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано с активен компаратор, паралелно-групово, проучване във фаза 3b с прилагане на фиксирани/променливи дози при възрастни пациенти с преобладаващи негативни симптоми. Дизайнът на проучването е в съответствие с ръководствата на Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA)6,7.
Risperidone, атипичен антипсихотик с доказана ефикасност при шизофрения, е използван като активна контрола; избрана е прицелна доза за risperidone 4 mg дневно, за да има съответствие с обичайната дневна доза при пациенти със шизофрения, за да се сведе до минимум възникването на екстрапирамидни симптоми8. Избран е въз основа на следните аргументи: Според голям метаанализ четири антипсихотици (olanzapine, risperidone, amisulpride и clozapine) са по-ефикасни в сравнение с антипсихотиците от първо поколение при лечение на негативни симптоми, въпреки че за никое не е доказано превъзходство спрямо останалите три9. Следователно изборът на което и да е от тези лекарства за активно сравнително лекарство в проучването при негативни симптоми е разумен вариант. Крайният избор е risperidone, тъй като clozapine не се използва като първа линия на лечение10, а при olanzapine би могло да има потенциално разкриване на заслепяването на проучването поради профила му на странични ефекти (метаболитен синдром и повишаване на телесното тегло)11. Amisulpride се използва в два различни дозови диапазона, в зависимост от това дали трябва да се контролират позитивни (прицелната доза е 400 – 1200 mg дневно) или негативни симптоми (50 – 300 mg дневно)12. Тъй като целта на проучването е постигане на стабилност на позитивните симптоми и подобрение на негативните симптоми, изборът на доза на amisulpride би бил труден; особено, тъй като това е проучване с прилагане на фиксирана доза, при което в случай на настъпващ рецидив дозата на amisulpride не може да бъде коригирана. Допълнителни аспекти са, че amisulpride не е наличен в различни европейски държави и че профилът му на странични ефекти е различен от този на cariprazine (по-висока честота на седация). Предвид всички тези аспекти, е взето решение да се използва risperidone като най-добър сравнителен лекарствен продукт, като е ясно, че няма идеален избор.
За да се гарантира, че подобрението по отношение на негативните симптоми не е вторично вследствие на подобрението на други симптомии, пациентите с позитивни симптоми, умерени или тежки депресивни симптоми или паркинсонизъм са изключени. Приложени са и допълнителни включващи и изключващи критерии , за да се гарантира, че промяната в негативните симптоми е действителна, а не е резултат от промените в други симптоми, които могат да повлияят на негативните симптоми3.
Проучването се състои от: 4-седмичен проспективен въвеждащ период, 26-седмичен рандомизиран (1:1) двойно-сляп период на лечение (2-седмичен период на кръстосано титриране, при което се прави постепенно титриране на дозата на антипсихотика, на който е рандомизиран пациентът, до прицелната доза, а приемът на предходния антипсихотик постепенно се прекратява и 24-седмичен период на поддържане на прицелната доза) и 2-седмичен период на проследяване на безопасността. При двойно-сляпо лечение пациентите приемат прицелните дози cariprazine 4,5 mg дневно (n = 227) или risperidone 4,0 mg дневно (n = 229)3.

temp-study-designtemp-study-design

Източници: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)3 (Графиката е изготвена въз основа на текстови данни)


Първичната цел е промяната от изходното ниво до седмица 26 на PANSS-фактор скор за негативни симптоми (PANSS-FSNS)13; по-високият скор показва по-голяма тежест. Това е модифициран резултат в сравнение с подскáлата за негативни симптоми на PANSS (изключени са 2 когнитивни елемента от подскáлата за негативни симптоми и са включени 2 елемента от общата оценка за психопатология, които са от значение за негативните симптоми)3.

PANSS NegativeSubscaleFactor
N1: Blunted affectxx
N2: Emotional withdrawalxx
N3: Poor rapportxx
N4: Passive/apathetic social withdrawalxx
N5: Difficulty in abstract thinkingx
N6: Lack of spontaneity and flow of conversationxx
N7: Stereotyped thinkingx
G7: Motor retardationx
G16: Active social avoidancex

Източници: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)13; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)14 (Графиката е изготвена въз основа на текстови данни)

Средната промяна на PANSS-FSNS, изчислена по метода на най-малките квадрати, от изходното ниво до седмица 26, е статистически значима в полза на cariprazine (-8,90) спрямо risperidone (-7,44); статистически значима разлика между леченията започва да се наблюдава на седмица 14 и тя се запазва до края на проучването. Средната разлика, изчислена по метода на най-малките квадрати, (LSMD) е -1,46 (95% CI, -2,39, -0,53; P = 0,0022; размер на ефекта = 0,31)3.


Промяна на PANSS-FSNS спрямо изходното ниво

PANSS-FSNS Change From BaselinePANSS-FSNS Change From Baseline

Източници: Адаптирано по Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)3.


Отговор (понижение с ≥ 20% на PANSS-FSNS до седмица 26) е постигнат при значимо повече пациенти, лекувани с cariprazine (69%) в сравнение с пациентите, лекувани с risperidone (58%) (отношение на вероятностите = 2,08; P = 0,0022); броят пациенти, които е необходимо да бъдат лекувани (NNT), е 9. При post hoc анализи отговорът също е оценен по по-строг критерий за отговор (понижение с ≥ 30% на PANSS-FSNS до седмица 26). Отново честотата на отговор е значимо по-висока при пациентите, лекувани с cariprazine (50%), в сравнение с пациентите, лекувани с risperidone (36%), (P = 0,0033), като NNT е 8. Тази по-висока честота на отговор по PANSS-FSNS при cariprazine в сравнение с risperidone е в подкрепа на клиничната значимост на ефекта от лечението с cariprazine при това проучване3.

Patients (%)Patients (%)

Източници Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)3 (Графиката е изготвена въз основа на текстови данни)



„Доколкото ни е известно, това проучване е първото мащабно проучване, проведено при пациенти с шизофрения с преобладаващи негативни симптоми, при което са получени доказателства за клинично значимо подобрение при лечение с антипсихотично лекарство, прилагано като монотерапия.

Ефикасност на cariprazine по отношение на отделните айтъми за негативни симптоми

Хетерогенността на негативните симптоми показва, че могат да съществуват различни основни патофизиологични механизми и психопатологични резултати15,16. Разбирането на действието на cariprazine в целия диапазон от негативни симптоми изяснява неговата обща ефикасност.

Промените на скора по отделните айтъми за негативни симптоми, измерени чрез PANSS и PANSS-фактор, са изследвани при допълнителни post hoc анализи4. Разликата в средната промяна спрямо изходното ниво е статистически значима в полза на cariprazine спрямо risperidone при повечето айтъми от подскáлата на PANSS за негативни симптоми, както и при самата обща подскáла. Трябва да се отбележи, че разликите в средната промяна на скора по няколко от айтъмите, са статистически значими в полза на cariprazine: изравнен афект, аволиция (измерено чрез N2, емоционално отчуждение), социална изолация (измерено чрез N3, трудности в общуването и N4, пасивност/апатично себезатваряне)4. Въпреки че няма елемент за анхедония в подскáлата за негативни симптоми, извод за подобрението може да се направи въз основа на по-голямата промяна на айтъмите като N2 и N4, които показват липса на интерес и по-малко участие в социални взаимоотношение. Интересно е, че не е наблюдавана статистически значима разлика между групите по отношение на стереотипното мислене, но този айтъм вече не се счита за част от негативните симптоми4.


Подскáла на PANSS за негативни симптоми

PANSS Negative Symptom SubscalePANSS Negative Symptom Subscale

Източници: Adapted from Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)4.


PANSS-фактори

За оценка на негативните симптоми съществуват множество скали. Данните от проучването за негативни симптоми, при което се прави оценка на cariprazine спрямо risperidone, са оценени чрез прилагането на PANSS-FSNS13,18-23. В допълнение, при всички различни скали за оценка на негативни симптоми, базирани на PANNS е доказано статистически значимо подобрение при лечение с cariprazine спрямо risperidone4.

PANSS-Based FactorsPANSS-Based Factors

Източници: Adapted from Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)4.


Cariprazine – eфективно лечение на негативни симптоми

След десетилетия проучвания и изследвания е доказана ефикасност на един атипичен антипсихотик за монотерапия спрямо друг при лечението на негативни симптоми на шизофрения3. Cariprazine е ефективен по отношение на негативни симптоми на шизофрения – често срещан и инвалидизиращ аспект. Досега негативните симптоми бяха неудовлетворена медицинска нужда на пациентите с шизофрения. Тъй като не всички пациенти се повлияват от всяко лекарство, все още съществува необходимост от повече възможности за лечение на негативни симптоми, но при пациентите, при които има подобрение на позитивните симптоми, но продължават да се наблюдават инвалидизиращи негативни симптоми при лечение с антипсихотик, различен от cariprazine, може да има полза от лечение с cariprazine3. Ето защо в неотдавнашна публикация cariprazine е предложен като първа стъпка в алгоритъма за лечение на негативни симптоми24.


COD: 300020/R09. Представено в AIFA 16/04/2020

Източници

  1. Krause, M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 268, 625–639 (2018).
  2. Leucht, S. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: Systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am. J. Psychiatry 174, 927–942 (2017).
  3. Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).
  4. Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019).
  5. Buchanan, R. W. Persistent Negative Symptoms in Schizophrenia: An Overview. Schizophr. Bull. 33, 1013–1022 (2007).
  6. Laughren, T. & Levin, R. Food and drug administration commentary on methodological issues in negative symptom trials. Schizophr. Bull. 37, 255–256 (2011).
  7. EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparation in the treatment of schizophrenia. (2012).
  8. Risperidone smpc. http://mri.cts-mrp.eu/download/NL_H_1078_002_FinalPI.pdf.
  9. Leucht, S. et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 373, 31–41 (2009).
  10. Clozapine smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4411/smpc.
  11. Olanzapine smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4091/smpc.
  12. Amisulpride smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4091/smpc.
  13. Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997).
  14. Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987).
  15. Bucci, P. & Galderisi, S. Categorizing and assessing negative symptoms. Curr. Opin. Psychiatry 30, 201–208 (2017).
  16. Galderisi, S., Mucci, A., Buchanan, R. W. & Arango, C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. The Lancet Psychiatry 5, 664–677 (2018).
  17. Blanchard, J. J. & Cohen, A. S. The structure of negative symptoms within schizophrenia: Implications for assessment. Schizophr. Bull. 32, 238–245 (2006).
  18. Liemburg, E. et al. Two subdomains of negative symptoms in psychotic disorders: Established and confirmed in two large cohorts. J. Psychiatr. Res. 47, 718–725 (2013).
  19. Khan, A. et al. Negative symptom dimensions of the positive and negative syndrome scale across geographical regions: Implications for social, linguistic, and cultural consistency. Innov. Clin. Neurosci. 14, 30–40 (2017).
  20. White, L. et al. Empirical assessment of the factorial structure of clinical symptoms in schizophrenia: A multisite, multimodel evaluation of the factorial structure of the positive and negative syndrome scale. Psychopathology 30, 263–274 (1997).
  21. Fervaha, G., Foussias, G., Agid, O. & Remington, G. Motivational and neurocognitive deficits are central to the prediction of longitudinal functional outcome in schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 130, 290–299 (2014).
  22. Purnine, D. M., Carey, K. B., Maisto, S. A. & Carey, M. P. Assessing positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia and mood disorders. J. Nerv. Ment. Dis. 188, 653–661 (2000).
  23. Meltzer, H. Y. et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am. J. Psychiatry 168, 957–967 (2011).
  24. Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 15, 1525–1535 (2019).
  25. Reagila SmPC.

European Psychiatry

The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors.
Fleischhacker W, Galderisi S, Laszlovszky I, Szatmári B, Barabássy Á, Acsai K, Szalai E, Harsányi J, Earley W, Patel M, Németh G.
Eur Psychiatry 2019; 58:1-9.
Login to Unlock

REAGILA И ЕЖЕДНЕВНО ФУНКЦИОНИРАНЕНАШИЯТ ПРОДУКТ И ЕЖЕДНЕВНО ФУНКЦИОН…

(COD: 300020/R10. Представено в AIFA 16/04/2020) Подобрението на негативните симптоми трябва да бъде придружено с подобрено функциониране на пациента, за да се Подобрението на негативните симптоми трябва да бъде придружено с подобрено функциониране на пациента, за да се счита, че промяната е клинично значима при пациен

повече…
Login to Unlock

ПРОБЛЕМЪТ ПСЕВДОСПЕЦИФИЧНОСТПРОБЛЕМЪТ С ПСЕВДОСПЕЦИФИЧНОСТ

(COD: 300020/R11. Представено в AIFA 16/04/2020) Въпреки че cariprazine е първият и единствен антипсихотик, за който е доказана ефикасност спрямо друг антипсихоВъпреки че cariprazine е първият и единствен антипсихотик, за който е доказана ефикасност спрямо друг антипсихотик при голямо проучване със специален дизайн за

повече…
Showing 0 result(s).
Please log in to see 0 more result(s).